区组随机化与分层随机化

研究人员使用区组随机化和分层随机化，让治疗组和对照组在整个研究过程中保持均衡。他们不会对每个人单独抛硬币来决定分组，而是先把相似的参与者归在一起，比如按年龄或疾病严重程度分组，再在各组内部随机分配，以防出现纯粹由偶然因素造成的不平衡。你可以想象一下发牌：把26张牌随机发给两位玩家，其中一人可能碰巧拿到大多数人头牌；但如果先把牌两两配对，再从每对中给两人各发一张，他们拿到的牌就会比较相近。 试试这样：每当你看到一项比较不同组别的研究，都问问它是否使用了随机化方法来确保比较公平。

区组随机化会把参与者分成若干小组，称为“区组”，每个区组中，每种治疗方案各分配一人。研究人员在每个区组内随机决定谁接受哪种治疗。例如，一项比较两种治疗的研究，可以在一个四人区组中设置两个治疗A名额和两个治疗B名额，并随机排列顺序，比如依次安排为治疗A、治疗A、治疗B、治疗B，或治疗A、治疗B、治疗A、治疗B，或治疗B、治疗A、治疗B、治疗A。这样，每分配完四名参与者，两组人数就会完全平衡，避免单纯抛硬币分组时可能出现的“偶然失衡”，尤其是在规模较小的研究中。

分层随机化在此基础上再加一步：先按年龄、性别或疾病严重程度等重要特征，把参与者分成若干亚组，称为“层”，再在每一层内进行区组随机化。这样不仅能保证总体均衡，也能保证这些关键亚组内部的均衡。例如，在一项测试新化疗方案的癌症试验中，研究人员可能先按癌症分期分层，分为早期和晚期，再在每个分期内使用区组随机化，确保治疗组和对照组中的早期、晚期患者人数分别相近。

这些方法在规模较小、较容易出现偶然失衡的试验中，或某些特征会强烈影响结果时，最为重要。在一项工作场所安全研究中，按岗位分层，比如分为现场工作人员和办公室人员，可以避免两组面临的风险暴露分布不均。在教育研究中，按以往的学业成绩水平设置区组，可以确保治疗班级和对照班级的起点能力分布相近。关键是选择那些在随机分配前就能测量，而且与所关注结果密切相关的分层因素。

实际操作时需要权衡：分层越多，各组就越均衡，但组织和执行也越复杂，样本量小时甚至可能难以实施。如今的试验常使用集中式在线随机分配系统来处理这些复杂安排，根据参与者所属的层和当前区组中的位置，决定下一个治疗分配。这能防止研究人员预测接下来的分配结果，因为这种预测可能让他们有意或无意地影响哪些人被纳入试验。

区组随机化、分层随机化及相关分配方法，旨在减少预后因素（影响结果的因素）因偶然原因出现的组间不平衡，并维持试验的有效性，尤其是在样本量不大的情况下。

• Schulz和Grimes（2002）：对于已知存在预后因素的小型试验，分配隐藏和适当分层尤其重要。[1]
• Altman和Bland（1998）：采用最小化法进行治疗分配。[2]
• Kernan等（1999）：按少数几个关键因素分层，可以提高基线可比性和统计功效；分层过多则可能增加复杂性，让分配结果更容易被预测。[3]

这些方法并非在所有情况下都有必要或有益。在规模很大的试验中（超过1000名参与者），仅凭较大的样本量，简单随机化通常就能达到足够的均衡，因此没有必要增加区组和分层带来的复杂性。过度分层是一个常见问题：层数太多，可能使某些区组中的参与者寥寥无几，导致治疗分配可能被预测，或需要大量招募参与者，才能填满所有“层与区组”的组合。此外，这些方法只适用于随机分配前已测量的因素；研究人员无法依据分配后才发现的变量进行分层。最后，虽然分层能确保已知因素上的均衡，但如果重要的预后因素尚不清楚或未经测量，就无法保证整体可比性——这仍然是所有随机化方法的一项根本局限。